În Spioanele, cei mai mulți răufăcători au intenția de a cuceri lumea deoarece au fost dezamăgiți (de bărbați sau femei) sau au suferit traume. Puțini au apărut de mai multe ori, pentru a se răzbuna pe Spioane pentru cele făcute în trecut.
La sfârșitul seriei 3, a apărut Terence, principalul răufăcător al serialului, fratele geamăn a lui Jerry. Terence trebuia să fie răufăcătorul final al serialului, apărând în cele trei părți ale episodului "Promovare nefastă". Acest episod intenționând să fie sfârșitul serialului. Când s-a creat și sezonul 4, Terence s-a întors, primind un rol major, fiind principalul inamic al fetelor. A înfiițat o organizație numită LAMOS, formată din mai mulți infractori ai episoadelor trecute.

Terence Lewis


Terence Lewis
Terence Lewis (pe scurt Terry) este fratele geamăn a lui Jerry și principalul inamic al Spioanelor. Și-a modificat fața și vocea prin operație estetică, pentru a fi diferit de fratele său. În cele trei părți al ultimului episod, din sezonul 3, "Promovare nefastă", Spioanele au fost selectate pentru a fi promovate la următorul nivel, fiecare misiune fiind un succes, și au fost trimise la Terence pentru a fi antrenate pentru a deveni Super Spioane. La început, Terence părea un om cumsecade și relaxat.
Spioanele descoperă că Terence este fratele geamăn a lui Jerry. Ținta sa era eliminarea lui Jerry cu o armată secretă de droizi și de a stăpâni lumea. Motivul pentru care Terence îl urăște pe Jerry este pentru că în copilărie, la un examen, cei doi se ajutau dându-și rezultatele unul altuia, până ce au fost prinși.
Terence s-a întors în sezonul 4, unde a devenit răufăcătorul principal al serialului. El a fondat organizația LAMOS, formată din mai mulți inamici din sezoanele trecute, cu intenția de a le înfrânge pe fete, să controleze WOOHP și a cuceri lumea. Primii LAMOS au fost: Tim Scam, Helga Von Guggen, Myrna Beesbottom, și Boogie Gus. În episodul "Răul Jerry", Tim Scam, Helga Von Guggen, și Myrna Beesbottom au fost arestați. La sfârșitul episodului "Super nespioanele", Terence și restul din LAMOS sunt toți arestați.
În sezonul 4, Terence este mai rău decât înainte. Costumul alb, cu care a fost văzut prima dată, a fost înlocuit cu o uniformă gen Napoleon, și a fost adăugat un monoclu la ochiul stâng.

Tim Scam
Tim Scam este răufăcătorul principal al serialului, după Terence. Apare în 6 episoade. Scam este singurul inamic care apare în fiecare sezon al serialului, cu excepția celui de-al cincilea. El este un fost agent WOOHP, dar a fost concediat după ce a folosit tehnologia WOOHP ilegal.
Prima sa apariție a fost în al treilea episod al serialului, "Noul Jerry", în care l-a răpit și l-a înlocuit pe Jerry (mascându-se cu numele de "Mac Smith", scrisul invers a lui "Tim Scam"), cu scopul de a se folosi de resursele WOOHP. Spioanele și-au dau seama cine era de fapt și îl înving. În episodul "Draga mamei", Scam vrea să își ia revanșa. Acesta le fură fetelor mamele și le spală creierul, transformându-le în asasine ce vor să-și omoare fiicele. În episodul sezonului 3, "Morphing is Sooo 1987", încearcă să disrugă WOOHP, infiltrându-se și folosind roboți din metal lichid, care se pot transforma în orice altă persoană.
Tim Scam este foarte deștept. Original, a dezvoltat o rază-fierbinte, ce era capabilă să evapore toate oceanele Pământului, în timp ce lucra la WOOHP. Recent a creat o substanță capabilă să mimeze alte persoane.

Helga Von Guggen


Helga Von Guggen
Helga Von Guggen este un designer de modă și unul dintre cei mai cunoscuți răufăcători din serial. Are un bodyguard, Trode, care face toate treburile murdare în locul ei.
În "Stilul sălbatic", Trode le-a cunoscut pe spioane în timp ce investigau mulțimea de croaziere dispărute cu pasagerii lor. Fetele neștiind, Helga era în spatele răpirilor, și l-a instruit pe Trode să infecteze una din spioane cu serul ei de mutație, rezultând-o pe Clover ca o fată-pisică. Helga le-a dezvăluit fetelor că folosește un ser să transforme oamenii în animale pentru a le lua blana, pentru a o folosi pentru creațiile sale. În final, Helga este victima propriulzui ser de mutare și s-a transformat într-o Himeră masivă.
În "Dezastru în lumea modei", Helga apare din nou cu o schemă de a folosi hainele Modei mistice, care după ce sunt purtate nu se mai pot da jos, și strânge persoana care le poartă până la moarte. În ascunzătoare ei, Helga le spune fetelor planul ei, și îi ordonează lui Trode să stea cu ochii pe ele. La sfârșit a fost capturată din nou de spioane. Se descoperă în episodul "Super nespioanele" că este alergică la creveți, iar când mănâncă unul i se umflă fața.
Helga Von Guggen apare mai târziu în sezonul 4, ca și membră a LAMOS.


Myrna Beesbottom
Fosta dădacă a fetelor, ce a încercat să se mărite cu Jerry, și astfel putea să preia controlul asupra WOOHP. Ea este o fostă agentă WOOHP și acum membră a LAMOS. Prima sa apariție a fost când era totuși bună și deveni dădaca fetelor, în episodul "Prin spațiu", din sezonul 3. Următoarea sa apariție (prima apariție ca răufăcătoare) a fost în "Iubiri dezastroase", în care a încercat să se mărite cu Jerry, pentru a putea avea control asupra WOOHP. A avut și diverse apariții în al patrulea sezon. În episodul "Tinerii visători", Myrna a creat niște roboți pentru a deveni iubiții fetelor. În "Răul Jerry", Myrna Beesbottom este arestată și separată de restul LAMOS. Este foarte agilă, și puternică. Este de asemenea specializată în artele ninja.


Boogie Gus
Boogie Gus este un afroamerican, iubitor al anilor '70. A fost în trecut un savant WOOHP. A apărut prima dată în episodul sezonului 3, "Înapoi, în trecut". A plănuit să meargă călătorească în trecut, pentru al convinge pe Jerry să deschidă WOOHP în scopuri rele, pentru a răni oamenii. În sezonul 4 a devenit membru al echipei LAMOS, și iubitor al anilor '80, cu toate că și-a păstrat frizura gen anilor '70. În episodul "Urăsc anii '80", a plănuit să transforme lumea în paradisul anilor '80.


Dr. Gelee
Dr. Gelee este un om de știință rău, ce a decis să distrugă rasa umană, înghețând planeta, în timp ce el și omul lui de încredere vor rămâne în siguranță în fortăreața sa secretă din munți. A fost înfrânt de către spioane în "Cometa omul de gheață". Se pare că are interese (posibil romantice) față de Clover, alegând-o ca Regina lui.
În "Excursie la ski", Gelee a evadat din închisoare și a început să le urmărească pe fete în excursia lor cu școala, la ski. Supărat pe Clover din cauză că a fost înfrânt, a născocit un plan diabolic pentru a-și lua revanșa. A vrut să o răpească pe Clover și să o forțeze să joace din nou șah cu el. Din nefericire pentru el, Gelee a furat-o pe Mandy, nu pe Clover, deoarece purta un costum roșu.
Din cauza aparențelor și motivelor, Dr. Gelee pare să fie o parodie după rivalul lui Batman, Ra's al Ghul.
Sebastian Saga
Sebastian Saga a fost răufăcătorul episodului "Am ceva pentru artiști", primul episod al serialului. El se întoarce în "Stark Raving Mad". Sebastian a fost în trecut un chitarist faimos, dar un bizar accident i-a despățit partea stângă a corpului de cealaltă și i-a distrus mâna stângă, nereușind să mai cânte la chitară. Are o mână de metal ce o înlocuiește pe ce-a adevărată și părul în așa fel tăiat încât să-i acopere partea stângă a feței.
În "Am ceva pentru artiști", Sebastian este introdus ca și managerul starului rock Ricky Mathis. Sebastian plănuia să pună muzică hipnotică în timpul concertului lui Ricky, pentru a face mulțimea să atace guvernatorii lumii.
În "Stark Raving Mad", Sebastian se întoarce pentru a-și lua revanșa. Acesta folosește din nou muzică hipnotică pentru a face tărăboi în oraș, dar a fost oprit din nou.

Marco Lumière


Marco Lumière
Marco Lumière este răufăcătorul episodului de două părți, "S-a născut un spion". Lumière este un director de la Hollywood, dat afară. Pentru a se răzbuna, a scornit o schemă de a răpi marile vedete de la Hollywood și a le duce pe insula lui privată, ce deținea o varietate de roboți ucigași. Acolo, actorii vor juca în filmul de acțiune a lui Lumière, în care toate pericolele și morțile vor fi adevărate.
Din nefericire pentru spioane, Lumière a răpit-o și pe Alex, ce o interpreta pe o actriță renumită. Spioanele și-au făcut drum la insula lui Lumière, și împreună cu Alex au salvat toate starurile, și l-au înfrânt pe Lumière.
Marco Lumière a evadat din închisoare în episodul "0067", unde el, folosind pseudonimul Ocram Ereimul (printre altele numele Marco Lumière scris invers), l-a manipulat pe Jerry să elimine toți producătorii de la Hollywood. Planul lui a fost dejucat de spioane și de Jerry.

Geraldine Husk


Geraldine Husk
Geraldine Husk este fondatoarea și administratoarea agenției de spioni SPION (SPI - Super Protection International), rivală cu WOOHP. În episodul "Organizația SPION", agenții SPION capturau continuu criminali internaționali, înaintea fetelorm SPION primid publicitate pozituvă. WOOHP a fost apoi desființat și înlocuit cu SPION. Investigând agenția SPION, Sam și-a dat seama că toate incidentele oprite de SPION era puse la cale de Geraldine, cu scopul de a crea o imagine bună agenției SPION și a oune în încurcatură WOOHP-ul. Geraldine a lansat SPION pentru a-și ia revanșa față de WOOHP. Când era adoleșcentă a optat pentru WOOHP, pentru poziția de spioană, dar a fost respinsă.
Geraldine se reîntoarce în "Super agenta Clover", cu o schemă de a o modifica pe Clover într-o super agentă. Clover a devenit încet aa devenit mai competentă și a demonstrat că are abilități aproape supra-naturale, dar a devenit de asemenea mai agresivă. La sfârșit, Geraldine a recrutat-o pe Clover în SPION și i-a ordonat să-și omoare prietenele, fiind spălată pe creier. Clover s-a transformat într-o fată bionică (completată cu laser în ochi) dar a fost învinsă de Sam și Alex. Geraldine a fost capturată și ea.
În episodul "Arnold cel Mare", a vrut inițial să le ademenească pe fete într-o capcană, dar mai târziu și-a schimbat planul și l-a folosit pe colegul de clasă al fetelor, Arnold Jackson, promițându-i că îl va include în echipa ei. L-a spălat pe creier și l-a întors împotriva spioanelor. În final, Arnold alături de ele au înfrânt-o pe Geraldine.
Ultimul episod în care a apărut Geraldine a fost "Reîntoarcerea Geraldinei", din sezonul 5. În acesta , Blaine a fost plătit de Geraldine să o omoare pe Clover. Dându-și seama că Blaine este iubitul lui Clover, Geraldine a organizat o serie de evenimente ca viața lui Clover să se întoarcă cu susul în jos. Blaine a plecat pe insula lui Geraldine pentru a afla cine este angajatorul lui secret (Geraldine nu și-a dezvăluit identitatea) dar a fost prins. Astfel, Geraldine l-a folosit pe Blaine ca momeală pentru Clover. Însă cu toate acestea, Geraldine este din nou înfrântă și închisă.

Willard
Willard este un om de știință nebun. Este extrem de încet. Vorbește încet și se deplasează încet. După ce adecis că lumea se mișcă prea repede pentru el, a inventat o rază ce încetinește moleculele oamenilor. În episodul sezonului 2, "Alex demisionează", a vrut să încetinească toată planeta, ca toată lumea să fie ca el. A vrut să le captureze pe spionae (incluzând-o pe noua recrută Britney) cu raza lui de încetinire dar a fost capturat de Alex și Britney.
În episodul "Scăpați de pe insula WOOHP" din sezonul 3, spioanele au descoperit că Willard este în spatele unui atentat de evadare din insula WOOHP. Willard a tras în avionul lui Britney cu o armă creată de el, prăbușindu-se pe insulă. Acesta a răpit-o pe Britney și s-a mascat în ea, cu intenția de a le omorî pe spioane, după ce aterizează pentru a o salva. Willard a fost demascat de spioane. În timpul luptei cu spioanele, acesta a demonstrat că în ciuda faptului că se mișcă încet, știe mișcări de arte marțiale. În final a fost înfrâns de adevărata Britney.

Micuțul Diminutiv
Micuțul Diminutiv este un fost om de știință de la WOOHP. Acesta lucra la o formulă care să crească puterea, reducând masa. Ele și ajutoarele lui au fost micșorate accidental de propriul aparat. A apărut prima dată în episodul din sezonul 1, "Micșorare", în care el și ajutoarele lui plănuiau să micșoreze monumentele, după care orașele lumii. Clover a fost și ea micșorată, dar a fost readusă la înălțimea sa .
A doua sa apariție a fost în episodul "Mega Mandy", din sezonul 4. Aici a vrut să o mărească pe Clover la dimensiunile unui uriaș, dar a înălțat-o accidental pe Mandy. După ce a observat că a greșit fata, Micuțul Diminutiv a marit-o și pe Clover, rezultând două fete gigantice ce se confruntă în Beverly Hills. În final, Alex și Sam le-au adus pe amândouă la dimensiuni normale, iar WOOHP a șters acest eveniment din mintea lui Mandy.